Agentes fibrinolíticos

Promovem lise dos trombos através do mecanismo catalético.

Toxicidade
- Ocorrência de hemorragia, que resulta de dois fatores:
(1) lise da fibrina em trombos fisiológicos em locais de lesão vascular
(2) estado lítico sistêmico, que decorre da formação sistêmica de plasmina, produzindo fibrinogenólise e destruição de outros fatores de coagulação (V e VIII)

Obs: promovem lise generalizada quando administrados por via IV.

Indicações
- Embolia pulmonar maçica > até 72hrs é benéfico
- IAM com supra desnivelamento do segmento ST > 3/6/12horas (máximo). Quando mais rápido, maior o benefício.
- AVC isquêmico > até 3hrs/4h30 é benéfico.

Contra indicações
- Tumor cerebral/AVC
- Sangramento/hemorragia cerebral antecedente ou sangramento intestinal
- Cirurgias recentesem lugares não compressíveis, biópsia de órgão
- Traumatismo grave, reanimação cardio-pulmonar
- Dissecção de aorta
- Hipertensão com pressão diastólica >110mmHg

Fármacos antiplaquetários
As plaquetas proporcionam o tampão homeostático inicial nos locais de lesão vascular.
Seus efeitos são aditivos ou até mesmo sinérgicos quando utilizados em combinação.
> Hoje, a angioplastia e o stent vascular tornaram-se possíveis com menores taxas de reestenose e trombose quando se emprega um inibidos plaquetário eficaz.

Ácido acetilsalicílico - AAS
Bloqueia a produção de trombaxano A2, que é p principal indutor da agregação plaquetária e um potente vasoconstritor.
O uso de doses repetidas provoca um efeito cumulativo sobre a função plaquetária.
Possuem eficácia antitrombótica.

Dipiridamol
Apresenta uso clínico em associação com a warfarina para profilaxia primária pós-operatória de tromboembolia em pacientes com próteses valvares cardíacas.

Ticlopidina
Esta inibe a agregação ADP-dependente.
As plaquetas contém receptores purinérgicos - P2Y1 e P2Y12, ambos os receptores precisam ser estimulados para resultar em ativação plaquetária.
A inibição de um desses receptores é sufiiente para bloquear a ativação plaquetária. A ticlopidina inibe P2Y12.
> Possui alta biodisponibilidade - efeito prolongado
> Meia-vida curta com longa duração de ação
> Dose habitual 250mg/2 x ao dia
> O efeito persiste por alguns dias após a interrupção do fármaco.

Efeitos adversos
Mais comuns: náuseas, vômitos e diarréia
Mais grave: neutropenia grave
Obs: As contagens de plaquetas e hematológicas devem ser monitoradas devido trombocitopenia e declínio das contagens celulares.

Usos terapêuticos
Imede a ocorrênia de eventos vasculares cerebrais na prevenção secundária do AVC - tão eficaz quanto o AAS. E pode ser combinado com AAS, apresentando então efeito sinérgico.

Clopidogrel
Inibe agregação ADP dependente.
É um pró-fármaco com início lento de ação
> Dose 75mg/dia, com ou sem dose de ataque inicial - 300mg
> Também é eficaz na prevenção secundária de AVC
> Ação sinérgica com AAS.

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa
A glicoproteína IIb/IIIa é uma integrina da superfície plaquetária.
Ocorre a inibição da ligação do receptor de fibrinogênio e do Fator de Von Willebrand, que normalmente fixa as plaquetas a superfícies estranhas e entre si, mediando assim a agregação plaquetária.
São potentes agentes antiplaquetários

> Abciximabe
É o fragmento FAB de um anticorpo monoclonal humanizado, contra o receptor IIb/IIIa.
Quando ligado, inibe a agregação durante 18-24horas após a interrupção da infusão;
Efeitos adversos: o principal é o sangramento.
Em casos de emergência, pode reverter o efeito com transfusão de plaquetas
- Custo elevado

> Tirofibana
É um inibidos molecular pequeno de IIb/IIIa.
Apresenta curta duração de ação e mostra-se eficaz no IAM sem onda Q e angina instável.
- Não reage com receptor de vitronectina
- Utilizada em associação com heparina
Efeito adverso: sangramento.

> Eptifibatida
É um peptídeo cíclico inibidos do local de ligação do fibrinogênio no IIb/IIIa.
- Utilizado no tratamento da Sindrome coronariana aguda
- Duração de ação curta
- Associada com AAS, e heparina.
Efeito adverso: sangramento

Anticoagulantes

Heparina

- Catalisa a inibição de várias proteases da coagulação pela anti-trombina.

- Anti-trombina é sintetizada no fígado e circula no plasma. Inibe os fatores de coagulação ativados das vias intrínseca e comum, incluindo a trombina e os fatores Xá e IXa, apresenta pouca atividade contra o fator VIIa.

- Aumenta a velocidade de reação da trombina-antitrombina.

- Induz uma alteração na configuração da anti-trombina, tornando o local reativo mais acessível à protease.
- Usada associada a anticoagulantes orais, e mantida por pelo 4-5 dias para permitir que o oral comece a fazer efeito. E em situações como:

• Cirurgias
• TVP (trombose venosa profunda)
• FA (fibrilação aterial)
• Embolia
• Válvulas metálicas/biológicas
• Tratamento inicial de pacientes com angina instável
• IAM
• Durante e ao angioplastia coronariana ou colocação de stent
• Coagulação intravascular disseminada
• Trombose venosa, embolia pulmonar
• É o fármaco de escolha para anticoagulação durante a gravidez, pois não atravessa a placenta e não é associada a malformações fetais. O fármaco deve ser interrompido 24hrs antes do parto, a fim de minimizar o risco de sangramento pós-parto.

Existem 2 tipos

- Heparina não fracionada (HNF) ou de alto peso molecular > age nos fatores IIa e Xa.

- Heparina fracionada (HF) ou de baixo peso molecular > age apenas no fator Xá.

	Tratamento	Profilaxia
HNF	1000u/h PTT 6/6hrs - pois age no fator IIa	5000u – 12/12hrs Trabalhosa – pouco usada.
HF	1mg/kg 2 vezes ao dia	1mg/Kg 1vez ao dia

Em altas doses pode interferir na agregação plaquetária, e prolongar o tempo de sangramento.

E em baixas doses pode ser usadas como prevenção trombo-embolia venosa, em paciente de alto risco.

Vantagens da heparina fracionada ou de baixo peso molecular

- Consistem no perfil farmacológico mais previsível, que permite administração subcutânea em doses ajustadas com base no peso corporal, sem necessidade de monitoração laboratorial.

- Meia-vida biológica mais longa (dependente da dose a meia-vida no plasma).

- Menor incidência de trombocitopenia induzida por heparina, e possivelmente menor risco de sangramentos e osteopenia.

- É um fármaco de administração endovenosa ou subcutânea;

- Apresenta início de ação imediato quando a administração é venosa, e variação na biodisponibilidade e o início de ação retardado em 1-2 horas quando administrado por via subcutânea.

Obs: A meia-vida pode ser reduzida em pacientes com embolia pulmonar e pode ser prolongada em pacientes com cirrose hepática ou doença renal terminal, pois é metabolizada no fígado e excretada pelos rins.

Heparinas de baixo peso molecular – Enoxaparina, Dalteparina

Derivado sintético > Fondaparinux. Este medeia inibição do fato Xa pela anti-trombina, mas não causa inibição da trombina devido ao curto comprimento do polímero. Administrado por via subcutânea, e meia-vida de 17-21 horas. É contra-indicado em pacientes com insuficiência renal. Não precisa de monitoração de coagulação, pois não interage com células sanguíneas ou proteínas plasmáticas. É aprovado para tromboprofilaxia e para terapia da embolia pulmonar e trombose venosa pronfunda (TVP).

Toxicidade – efeitos adversos

O sangramento constitui o principal efeito adverso da heparina, e pode ser controlado com administração de antagonista, pela infusão intravenosa lenta de sulfato de protamina, que liga-se firmemente a heparina, neutralizando seu efeito. Também interage com plaquetas, com fibrinogênio e outras proteínas plasmáticas, podendo causar um efeito anticoagulante próprio. Por isso deve-se administrar a quantidade mínima necessária para neutralizar a heparina presente no plasma.

- Podem ocorrer reações anafiláticas, vasoconstrição pulmonar, disfunção vetricular direita, hipotensão sistêmica, neutropenia transitória, trombocitopenia.

- Anormalidades nas provas de função hepática.

- Pode ocorrer osteoporose.

- Pode inibira síntese de aldosterona pelas supra-renais, e provocar hipercalemia.

O efeito anticoagulante da heparina desaparece dentro de poucas horas após a suspensão.

Anticoagulantes orais

Warfarina

São antagonistas da vitamina K, inibem a vitamina K epóxido redutase.

Os fatores de coagulação II, VII, IX e X  são dependentes da vitamina K, e as proteínas C e S também.

Dose habitual: adultos 5mg/dia inicialmente, seguida de 2 a 10mg/dia conforme a medida do INR.

Ø      Pode ser administrada por via intravenosa

Ø      Biodisponibilidade quase completa por via oral, intravenosa ou retal.

Ø      As concentrações se tornam máximas dentro de 2 a 8 horas.

Ø      Acomete o feto mas não o leite.

Ø      INR deve ser mantido entre 2 e 3. Quanto mais alto, maior a chance de sangramento. Para pacientes com próteses, deve ser mantido entre 2,5 – 3,5.

Toxicidade

O principal efeito adverso também é o sangramento, que aumenta com a intensidade e a duração da terapia.

- O INR pode aumentar em associação com outra medicação, que pode potencializar a varfarina, assim como doença diarréica recente, uso de doses maiores, neoplasia maligna avançada.

- Com INR > 5, deve-se administrar vitamina K por via oral. A queda do INR ocorre dentro de 24-48 horas

- Com INR acima da faixa terapêutica, porém <5, e o paciente estiver sem sangramento, ou não houver necessidade de intervenção cirúrgica, a warfarina pode ser interrompida, e reiniciada em uma dose mais baixa quando o INR estiver dentro da faixa.

> A administração da warfarina durante a gravidez provoca defeitos congênitos e aborto. A heparina que deve ser utilizada nesses casos.

- Complicação rara: necrose cutânea

- Outras: alopecia, urticária, dermatite, febre, náuseas, diarréia, cólicas, anorexia.

Uso clínico

São utilizados para impedir a progressão ou recidiva da TVP aguda (trombose venosa profunda) ou da embolia pulmonar após um curso inicial de heparina.

- Mostram-se eficazes na prevenção da tromboembolia venosa em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica ou ginecológica. E também na prevenção da embolização sistêmica em pacientes com IAM, próteses de valvas cardíacas, e FA crônica.

Insuficiência Cardíaca

- Ocorre quando o débito cardíaco (DC) encontra-se extremamente reduzido, independente de pressão de enchimento ventricular; e essa redução prejudica a demanda de oxigênio para diversos tecidos.
- A pré-carga encontra-se aumentada, ou seja, tem aumento do tônus venoso
                                                                        aumento do volume sanguíneo
                                                                        aumento do retorno venoso
                                                                        e aumento da pressão de enchimento ventricular.
Obs: A lei de Frank Starling diz que o coração tem a capacidade de se adaptar a maiores volumes de fluxo sanguíneo, ou seja, que quanto mais for distendido durante a fase de enchimento ventricular, maior será seu débito cardíaco (quantidade de sangue bombeado para aorta).
E na IC, mesmo com o aumento da pressão de enchimento ventricular, e aumento do volume sanguíneo, o DC não responde proporcionalmente como em um indivíduo normal.

Classificação
Classe I = paciente sem lmitações para as atividades físicas habituais, apenas aos grandes esforços
Classe II = sintomático para esforços habituais (fadiga, palpitações, dispnéia)
Classe III = sintomático para esforços menores que os habituais (pequenos esforços)
Classe IV = sintomático em repouso

O organismo apresenta mecanismos reflexos compensatórios para tentar elevar o DC.
> Ocorre redução da sensibilidade dos baroreceptores e isso estimula a atividade do Simpático, e reduz o Parassimpático. O estímulo da atividade simpática, libera noradrenalina (NOR), e esta atua no miocárdio, aumentando a contratilidade, para tentar aumentar o DC e compensar a ICC.
> A NOR liberada próximo ao nodo sinoatrial, aumenta a frequência cardíaca (FC).
> O estúmulo à atividade simpática, promove a constrição venosa, que consequentemente leva ao aumento do retorno venoso (RV), aumento da pré carga e aumento do estiramento miocárdico (Fran-Starling). E também constrição arterial e aumento da pós-carga.
> A redução do DC, reduz o fluxo sanguíneo renal. Esse é um dos fatores que estimulam a liberação de renina (que converte angiotensinogênio em angiotensina, e pela ECA há a conversão de angio I em angio II). A angio II provoca vasoconstrição e venoconstrição, que aumenta RVP e PA (pressão arterial) que provoca aumento de pós e pré carga e toda a sequência já citada acima, na tentativa de elevar o DC.
> E por fim o aumento dos níveis de aldosterona (consequência do estímulo a liberação de renina), estimula retenção de NA+ (sódio) e H2O (água), que aumenta a volemia na tentativa de elevar o DC.

PROBLEMA!
A angiotensina II, a aldosterona e a noradrenalina que se ecnontram em concentrações elevadas no organismo podem levar ao REMODELAMENTO CARDÍACO - hipertrofia do miocárdio.

> O aumento do volume sanguíneo, e aumento da pré e pós carga, extressam a parade do ventrículo, e isso a longo prazo alarga as câmeras caerdíacas, contribuindo para a hipertrofia dilatada e baixa capacidade de contrair.

Tratamento
Objetivo: prevenir o remodelamento cardíaco e claro reduzir os sintomas (fadiga muscular, dispnéia, intolerância aos exercícios.

IECA - inbidor da conversão de angiotensina
- Captopril, Enalapril
- Inibe a conversão de angiotensina I em angiotensina II, e consequentemente reduz concentrações de aldosterona.
- Efeitos: reduz edema, volemia, PA (pressão arterial), retorno venoso (RV) e redução das concentrações de aldosterona > reduzindo assim o risco de remodelamento cardíaco.
- Inotrópico negativo.

Antagonistas do receptor de aldosterona
- Espironolactona - é um diurético
- Efeitos: Antagoniza a ação da aldosterona provocando redução do volume, PA, e da pressão de enchimento ventricular > previne o remodelamento cardíaco.
- Inotrópico negativo

Diuréticos
- Os diuréticos de alça são os de esolha na ICC - Furosemida
- Efeitos: reduz volemia, pressão de enchimento ventricular, e redução do DC.
- Inotrópico negativo

Betabloqueadores
- Labetalol, Carvedilol, Metoprolol
- Efeitos: inibem a atividade simpática, reduzindo concentração de NOR. Assim há a prevenção do remodelamento.
- Inotrópico negativo

Vasodilatadores
- Hidralazinha
- Efeitos: provocam vasodilatação, reduzindo assim a pós-carga.

Glicosídeos cardíacos - Digitálicos
- Digoxina
- Efeitos: Inibem a bomba de NA_/k+, e assim aumentam o conteúdo intracelular de Na+ e isso dificulta a saidá de Ca+. Com o cálcio intracelular em concentrações elevadas, este vai se armazenando no retículo sarcoplasmático até o momento da despolarização. Isso gera contração do miocárdio e aumento do DC.
- Provocam uma descarga vagal (vasodilatação redução de RV, de RVP, PA e DC)
- Efeito natriurético, diminuindo a liberação de renina (reduz angioII e aldosterona)
- Podem provocar uma pós-despolarização tardia, pors a digoxina eleva o nível de Ca+ intracelular (extra-sístoles, arritmias)
- Inotrópico positivo

Em casos de intoxicação por digitálicos deve ser feito...

1. Suspensão do fármaco
2. Suplementação de k+ (pois a inibição da bomba de NA/K provoca hipocalemia)
3. Lidocaína - antiarrítmicos
4. Carvão ativado ou colestiramina (auxiliam na eliminação do fármaco)
5. E pode ser usado um anticorpo específico

Toxicidade

- Gastrointestinais: náuseas, vômitos, anorexia e dor abdominal

- Visual: visão truva e halos amarelo-esverdeados

- Cardíacos: arritmias atriais e ventriculares, bloquei AV

- Neurológicos: delírio, fadiga, confusão mental, nervosismo, insônia e depressão.

Interação medicamentosa - elevam os níveis de digoxina

-Eritromicina, Tetraciclina, Omeprazol, Quinidina, Propafenona, Simpaticomiméticos.

Contra indicações 

Absolutas: miocardiopatias absolutas, bloqueio AV severo, síndrome de Wof-Parkinson-White

Relativas: hipocalemia (favorece a intoxicação, insuficiência renal, bradicardia sinusal, associação com Verapamil e no período inicial pós IAM.

Agonistas Beta-adrenérgico

Dobutamina - agonista seletivo de B1

- inotrópico positivo, pois aumenta o DC, FC e PA em doses mais elevadas.

Dopamina

-Ativa receptos D1 e D2

- Efeito inotrópico positivo, vasodilatação em baixas doses

- Usada para falência cardíaca aguda grave associada com insuficiência renal, pois promove vasodilatação renal, melhorando o processo de filtração glomerular).

Inibidores da Fosfodiesterase III - inovasodilatadores

- Inamrinona e Milrinona

- Inibem a metabolização de AMPc no miocárdio, ou seja, há elevação de AMPc livre, e o aumento abre canais de Ca+, gerando na célula cardíaca efeito inotrópico positivo.

- Apresentam efeito cronotrópico positivo também (FC), pois esse aumento de AMPc, bloqueia canais de K+, e gera despolarização - taquicardia sinusal.

- A nível vascular, inibe o canal de Ca+ provocando vasodilatação.

> São agentes inotrópicos positivos, mas que poromovem vasodilatação, reduzindo a pré-carga e a pós carga que se encontram elevadas na ICC.

Resumindo!

É importante controlar o estresse da parede, reduzir a volemia, inibia a formação de angio II, reduzir a pós-carga, prevenindo assim o remodelamento cardíaco

> Diuréticos, IECA, Betabloqueadores e Vasodilatadores.

Dislipidemias

Conceitos:
* A gordura é hidrofóbica - tem aversão pela água, por isso para ser transportada no plasma (onde a água é um componente dominante), precisa da lipoproteína, que é um transportador que tem afinidade pela água e pela gordura.
* Lipoproteína = partícula esférica composta de um centro hidrofóbico e uma superfície hidrofílica.

Os lipídios podem ser exógenos, quando "originados" da dieta ou endógenos, através da síntese celular. São representados  por colesterol, triglicerídeos e fosfolipídeos.
- O colesterol pode ser livre (solúvel) ou estratificado (não solúvel/ ateroma).

Lipoproteínas com muita gordura e pouca proteína têm baixa densidade. São 5 tipos principais:

1. Quilomicron (QM) - rica em triglicerídeos
2. Lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) - rica em triglicerídeos
3. Lipoproteína de densidade intermediária (IDL) - remove os triglicerídeos do VLDL. Possui triglicerídeos e colesterol.
4. Lipoproteína de densidade baixa (LDL) - resultante do IDL, rica em colesterol - "mau" colesterol
5. Lipoproteína de densidade ata (HDL) - retira colesterol dos tecidos periféricos - bom colesterol

Via exógena - intestino

Absorção do lipídios da dieta, seguem pela linfa na forma de QM, até atingirem a circulação. Nos tecidos periféricos (músculos e tecido adiposo), uma enzima endotelial denominada lipoproteína lipase hidrolisa os triglicerídeos, gerando uma grande oferta de ácidos graxos aos tecidos. E o QM é removido da circulação pelo fígado.

Via endógena - fígado

O fígado produz VLDL e os seus triglicerídeos são hidrolisados pela LPL (lipoproteína lipase) nos tecidos. Conforme a perda de triglicerídeos, há a transformação em IDL e depois LDL que apresenta só colesterol. A maior parte do LDL é removida da circulação pelo fígado e uma pequena parte que sobra pode penetrar no espaço subendotelial para formar as placas ateromatosas.

Obs: principais moléculas atrogênicas da via endógena > IDL e LDL

Distúrbios do metabolismo lipídico

Podem ser classificadas em primárias e secundárias.

Dislipidemias primárias são condições genéticas raras, e são classificadas em 5 tipos:

I - quilomicronemia

IIa - elevação de LDL

IIb - elevação de LDL e VLDL

III - elevação de QM e VLDL remanescentes

IV - elevação de VLDL

V - elevação de VLDL e QM

- Sinais clássicos das hipercolesterolemias: depósitos cutâneos de colesterol ( xantelasmas/pálpebras e xantomas/ tendões extensores), arco córneo e doença arterial isquêmica antes do 20 anos.

- Forma mais comum de dislipidemia primária: Hiperlipidemia Familiar combinada.

- Elevação dos quilomicrons > Síndrome da hiperquilomicronemia que envolve plasma leitoso, triglicerídeos > 1000mg/dl, pancreatite aguda e dor abdominal recorrente.

Dislipidemias secundárias são as mais importantes e mais frequentes. As principais são diabetes, hipotireoidismo e alcolismo.

* Hipertrigliceridemia > alcool, IR avançada, anticoncepcionais orais e retinóides.

* Queda do HDL > tabagismo

* Hipertrigliceridemia + queda do HDL > diabetes, síndrome metabólica, glicocorticóides, betabloqueadores e antipsicóticos.

* Elevação de LDL > hipotireoidismo, síndrome nefrótica, anorexia, colestase, tiazídicos e ciclosporina.

Obs: pacientes HIV + têm mais chance de ter dislipidemia, devido as drogas usadas, como os inibidores da protease, que acabam envolvendo geralmente hipertrigliceridemia com queda de HDL.

Diagnóstico

Perfil lipídico obtido após 8 a 12 horas de jejum.

Rotina: colesterol total, triglicerídeos e HDL-colesterol. E o LDL é obtido através da fórmula
LDL = colesterol total - HDL - (triglicerídeos/5).

Conduta: 

- Todo paciente > 20 anos de idade deve ter dosado seu perfiil lipídico. Se o resultados estiverem dentro da normalidade deve-se repeti o exame em 5 anos.

- Dietal habitual e o peso corporal devem ser mantidos por pelo menos duas semanas antes do exame

- Evitar atividade física rigorosa 24 horas antes e alcool 72 horas antes do exame.

Tratamento

Principal objetivo: atingir os níveis de LDL colesterol adequados de acordo com o risco de cada paciente.

Não medicamentoso: cessar tabagismo, controlar consumo de álcool, reduzir o peso corporal, praticar exercícios físicos, aumentar ingesta de fibras solúveis e reduzir o consumo de colesterol para <200mg/dia.

Medicamentoso

* Estatinas: inibem a enzima HMG-coA redutase, que está envolvida na síntese de colesterol.

Efeitos: redução de LDL principalmente e redução de triglicerídeos

- Sinvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina.

*Fibratos: estimulam o receptor alfa ativado, e este estímulo leva a ativação da LPL, responsável pela hidrólise intravascular de triglicerídeos.

- Efeitos: redução principalmente de triglicerídeos e redução de LDL.

*Resinas ligadoras e Ezetimibe são drogas coadjuvantes no tratamento de hipercolesterolemia grave. Agem reduzindo a absorção de colesterol dos sais biliares e dos provenientes da dieta.

Efeitos: redução de LDL

*Ácido nicotínico e Probucol são drogas coadjuvantes no tratamento de hipertrigliceridemia.

Efeitos: redução de TG

AVC isquêmico

É um infarto por isquemia prolongada de um território do encéfalo nutrido por uma artéria que sofre oclusão aguda.

Fatores de risco:

• HAS é a principal
• Diabetes Mellitus
• Dilipidemia
• Tabagismo
• > 50 anos de idade
• Negros
• Sexo masculino
• História familiar
• Fibrilação atrial
• IAM /Cardiopatias
• AIT - acidente isquêmico transitório

Patogênese: oclusão aguda de uma artéria intracraniana (território carotídeo ou vertebrobasilar) levando à isquemia prolongada (> 1 hora), seguida de infarto.

> Duas formas de oclusão

1- Aterotrombose - formação de trombo sobre uma placa de ateroma na própria artéria "culpada" do AVE.

2- Embolia - o trombo forma-se à distância (no coração esquerdo, aorta, carótida) e desloca-se na direção do fluxo sanguíneo até ocluir uma artéria distal de menor calibre.

Subtipos etiopatogênicos: cardiembólico (30%), aterotombótico (de pequenas, médias e grandes artérias), causas raras e criptogênico (indeterminado)

AVE lacunar

É um AVE isquêmico pequeno, de até 2 cm, localizado na região central do cérebro ou na ponte.
Quase sempre ocorre em pacientes hipertensos e geralmene acomete cápsula interna, tálamo e gânglios da base (cérebro), e base da ponte (tronco encefálico).
Muitas vezes são assintomáticos, mas podem se manifestar com déficit neurológico importante (hemipleia contralateral - cápsula interna).

Cardiembólico

A condição mais associada é a FA - fibrilação atrial. 
Decorrem da formação de trombos murais no átrio ou ventrículo esquerdo, em consequência à estase atrial.

Fatores de risco: > 65 anos, Diabetes Mellitus, HAS, disfunção do VE, cardioembolia prévia, doença mitral reumática e valva cardíaca protética.

Aterotrombótico

O AVE de grandes e médias artérias é quase exclusivo de indivíduos com > 50 anos de idade e com fortes fatores de risco para aterosclerose. A artéria mais acometida é carótida interna, e o território mais envolvido é a artéria cerebral média. 

Grande parte dos AVEs isquêmicos aterotrombóticos é precedida de episódios de AIT.

Evolui de forma progressiva, com o déficit neurológico se instalando ao longo de horas ou até 1-2 dias.

Quadro clínico

Ex: Comum de obstrução de artéria cerebral média - lado esquerdo = lado direito paralisado e dormente, dificuldade para falar e boca deslocada para a esquerda = hemiplegia flácida arreflexa braquiocrural (membro  superior e inferior) à direita, com sinal de Babinski. Desvio da comissura labial para a esquerda. Incapacidade de falar e nível de consciência preservado.
Paciente hipertenso, eupneico e com ritmo cardíaco irregular.

OBS: TC no momento é usada para afastar AVE hemorrágico, pois só fica alterada no AVE isquêmico 24-72 hrs após o quadro, aparecendo imagem hipodensa (escura).

Diagnóstico e Tratamento

1- Déficit neurológico > 15 minutos = estabilizar o paciente e solicitar TC ou RNM para excluir presença de hemorragia. Excluindo hemorragia, trata-se como AVE isquêmico e repete o exame dentro de 72 hrs.

2- Trombolítico venoso (rtPA - Alteplase)

Critérios de inclusão

• Diagnóstico clínico de AVE
• Início dos sintomas <3hrs/4h30
• Idade > 18 anos

Contra indicação

• Presença de hemorragia na TC ou AVE isquêmico com edema
• AVE hemorrágico em qualquer época (antecedente)
• AVE 
• IAM ou TCE nos últimos 3 meses
• Hemorragia digestiva ou geniturinária nas últimas 3 semanas
• Grande cirurgia nas últimas 2 semanas
• PA>185x110mmHg
• Coagulopatia 

Obs: Se feito Alteplase, não usar AAS ou heparina nas próximas 24hrs.

3- Se não trombolizar, iniciar AAS 100-300mg/dia ou heparina profilática 

4- Antihipertensivo só quando a PA> 220x120 se for usar trombolítico ou PA >185x110 em emergência hipertensiva

- Controlar agressivamente a glicemia, sódio sérico e temperatura

- Nutrição precoce

- Reabilitação precoce (fisioterapia motora e fonoaudiologia)

Conduta

> Controle dos fatores de risco: HAS, DM, tabagismo, dislipidemia.

- Aterotrombótico: AAS (50-325mg/dia) ou Clopidogrel (75mg/dia) +/- Dipiridamol (200mg, 2x/dia)

- Cardioembólico: Warfarin (INR: 2-3)

Herpes Genital

Esta é uma úlcera genital causada pelo Herpes simplex vírus/HSV, e que possui dois tipos:
Tipo 1- relacionado as lesões orais
*Tipo 2 - lesões genitais

- Permanece no tecido neural por toda a vida
- É a DST ulcerada mais frequente, seguida do cancro duro (sífilis primária)
- Período de incubação: 4 dias

Quadro clínico
*Episódio primário: surgimento de pápulas eritematosas dolorosas, que se tornam vesiculares e depois dão origem as ulcerações com bordas lisas, mínima profundidade, não sangram à manipulação, com posterior formação de crostas e cicatrização. Há adenopatia inguinal dolorosa bilateral e repercussão sistêmica.
*Infecção recorrente: momento de reativação dos vírus. o quadro clínico é menos intenso, envolvendo sensibilidade local, prurido, queimação, mialgias. A reativação geralmente ocorre após estresse físico e emocional, febre, traumatismos, menstruação, antibioticoterapia.

Diagnóstico
Citodiagnóstico de Tzank, PCR

Tratamento
HSV é uma doença recorrente e incurável, portanto o objetivo do tratamento é encurtar o curso da doença.
- Não usar corticóides
- Pacientes sintomáticos: analgésicos e anti-histamínicos
- Medidas locais de higiene: solução fisiológica e água boricada
- Prevenção de infecções secundárias: Antibióticos tópicos
- Para reduzir a frequência e aduração das recorrências/ forma profilática: tratamento antiviral oral ou tópico. Aciclovir, Fanciclovir.

Linfogranuloma Venéreo

É uma úlcera genital transmitida principalmente pelo ato sexual.
Agente etiológico: Chlamydia trachomatis sorotipos L1, L2 e L3.

O quadro clínico envolve 3 fases.

1. Lesão de inoculação > pápula, pústula ou exulceração indolor. Desaparece sem sequela.
2. Adenopatia inguinal que surge 1 a 6 semanas após a primeira fase. É dolorosa e geralmente unilateral. Supuração e fistulização por orifícios múltiplos.
   São sintomas gerais: febre, mal estar, anorexia, emagrecimento, artralgia, sudorese noturna e meningismo.
3. Sequelas: são principalmente retais com formação de fístulas e estenoses (sexo anal). E obstrução linfática crônica, elefantíase.

Diagnóstico: CLÍNICO
                      COMPLEMENTAR: teste de fixação de complemento ou ELISA
                                            Outros: PCR, cultura em McCoy

Tratamento

Doxiciclina - 100mg 12/12hrs VO por 14/21 dias

Eritromicina - 500mg 6/6hrs VO por 14/21 dias

Outras: Tetraciclina, Azitromicina

Gestantes: Eritromicina e é contra-indicado Doxiciclina

Cancro Mole

- Sua transmissão é exclusivamente sexual
- Agente etiológico: Haemophilus ducreey - cocobacilo gram negativo

Quadro clínico: pápula eritematosa progredindo para pústulas que se rompem em 2 a 3 dias, originando lesões dolorosas, ulceradas e geralmente múltiplas. Borda irregular, contornos edemaciados e eritematosos, fundo irregular com exsudato necrótico, amarelado, de odor fétido. Quando removido revela tecido de granulação altamente friável.
- Pode estar acompanhada de acometimento dos linfonodos inguinais, geralmente unilateral e doloroso.

Diagnóstico
- O quadro clínico (úlcera dolorosa com adenopatia inguinal dolorosa) é sugestivo.
- A presença de supuração é patognomônico.
Exame complementar: Exame direto (gram) de esfregaço da secreção da base da úlcera ou do material obtido da aspiração dos linfonodos. Outro exame é a cultura com células paliçadas.

Tratamento
- Azitromicina, Ciprofloxacina, Ceftriaxone ou Eritromicina. Durante a gravidez > Eritromicina ou Ceftriaxone.
- A hihiene local deve ser rigorosa para evitar auto-inoculação
- SEMPRE tratar o parceiro.

Câncer de Colo Uterino

- Maior incidência entre 35-49 anos de idade
- Apresenta crescimento lento e silencioso
- Alto potencial de prevenção e cura

Prevenção pirmária: uso de preservativos
Prevenção secundária: exame citopatológico (Papanicolau/Preventivo)
Posteriormente: colposcopia + biópsia

As fases iniciais podem ser totalmente assintomáticas ou podem se manifestar por corrimento vaginal, dor e perda sanguínea anormal, que não se associa a período menstrual e ocorre muitas vezes durante ou após o coito.

Fatores de risco - para formação de atipias celulares em zona de transformação

• HPV é o principal
  HPV (papiloma vírus humano) é um parasita intracelular que acelera a velocidade das mitoses celulares, o que aumenta a chance do desenvolvimento de atipias - lesões precursoras.
  - incidência entre os indivíduos sexualmente ativos (20-40 anos)
  - subtipos mais associados ao CA de colo são os 16 e 18
  - O vírus coloniza todo o epitélio do trato genital inferior. A lesão mais evidente é o condiloma acuminado, que acomete vulva e a pele do períneo. E os subtipos mais envolvidos nessa forma clínica são os 6 e 11
  - Diagnóstico é feito através da presença de lesões exofíticas hiperplásicas à inspeção + confirmação histopatológica > Exame colposcópico e biópsia + testes para identificação do subtipo viral a partir de seu DNA para avaliação do prognóstico.
  - Tratamento: Podofilina / Interferon
                       Cauterização das lesões com eletrocautério, laser, substâncias químicas ou ressecção cirúrgica.
  - Vacinas: Quadrivalente > envolve os subtipos 6, 11, 16 e 18, e são administradas em 3 doses com intervalos de 60 e 180 dias.
  Bivalente : envolve os subtipos 16 e 18, e também são administradas em 3 doses com intevalos de 30 e 180 dias.
  A administração é intramuscular e apresenta duração de 5 anos.
  
• Sexarca precoce
• Múltiplos pareceiros
• Parceiro sexual com histórico de CA de pênis
• Outras DSTs
• Deficiências vitamínicas
• Baixo nível socioeconômico
• Tabagismo

Exame físico

1- Inspeção cuidados da vulva, vagina e colo uterino (aspecto, forma, presença de lesões ou tumores, aparência...).

2- Toque vaginal: procurar por espessamentos ou irregularidades nas paredes vaginais. Exame do tumor pelo toque bimanual.

3- Toque retal + vaginal (bimanual): avaliação do volume do tumor, da extensão para os paramétrios, e avaliação da presença de fixação à parede pélvica.

> Tipos de tumor: Exofíticos: polipóides ou vegetantes (melhor prognóstico)

                            Endofíticos: tipos nodular ou ulcerado

Citologia = Preventivo

- Deve ser realizado a partir do início da vida sexual

- São instrumentos usados no momento do exame: Espéculo de Collins, Espátula de Ayre e Escova endocervical

Alguns cuidados: abstinência sexual 48/72hrs que precedem o exame, e não utilizar duchas vaginais nas últimas 48hrs.

- Não é recomendável a coleta no período menstrual, pois o sangue dificulta a leitura da lâmina

Classificação de Papanicolau

Classe I: células normais

Classe II: células atípicas sem evidência de malignidade

Classe III: células atípicas sugestivas de malignidade

Classe IV: células muito sugestivas de malignidade

Classe V: células com evidência conclusiva de mailgnidade

Classificação da OMS (Organização Mundial de Saúde)

Displasia leve
Displasia moderada

Displasia acentuada/grave

Classificação de Richart /NIC - neoplasia intraepitelial cervical

NIC I: células atípicas em até 1/3 do epitélio

NIC II: células atípicas entre 1/3 e 2/3 do epitélio

NIC III: células atípicas em mais de 2/3 do epitélio

In situ: toda a espessura do epitélio mas não ultrapassa a membrana basal.

Obs: NIC I pode regredir pela imunidade, o sistema imune "cura" as lesões e o resultado do preventivo dá negativo. Mas uma vez com HPV, sempre HPV. Deve ser feito o acompanhamento citológico pois pode voltar como NIC I ou II, dependendo da imunidade (equilíbrio entre imunidade e o vírus).

Classificação de Bethesda

Células típicas
Células atípicas

Significado indeterminado

Presença de CA

Colposcopia + biópsia

- Visualização do colo uterino através do colposcópio, após aplicação de ácido acético a 5% e lugol

> ácido acético: coagula as proteínas citoplasmáticas do epitélio alterado, deixando esse epitélio esbranquiçado.

> Teste de Schiller (lugol -iodo): lugol cora com tonalidade marrom escuro o epitélio com alto teor de glicogênio, ou seja, as células normais. E as células alteradas não se coram, ou ficam bem mais claras.

O teste de Schiller é positivo quando o iodo é negativo - não cora tudo.

O teste de Schiller é negativo quando o iodo é positivo - cora todo o epitélio.

Histopatológico para confirmação diagnóstica (biópsia).

RESUMINDO: Citologia + Colposcopia + Histologia

Esta associação define localização das lesões, grau histológico, extensão em profundidade e ocupação glandular.

A propagação da doença pode ser por continuidade (vagina e colo), contiguidade (paramétrios, bexiga e reto), disseminação linfática e hematogênica.

Estadiamento

Estágio 0: carcinoma in situ

Estágio I: carcinoma restrito ao colo uterino

Estágio II: estende-se além do colo uterino mas não para a parede pélvica
Estágio III: estende-se até a parede pélvica

Estágio IV: estende-se além da pelve (órgãos adjacentes/distantes)

Tratamento

- Métodos físico-destrutivos: crioterapia, vaporização com laser, eletrocoagulação. Estes métodos não apresentam controle histológico.

- Exéreses - permite a retirada da lesão + estudo histopatológico

> CAF - cirurgia de alta frequência. A lesão é retirada com uma alça diatérmica sob anestesia local - é retirado a "extremidade/ponta" do colo uterino.

> Conização a frio: é a retirada de um tronco em forma de cone do colo uterino.

Tem indicação quando a citologia/colposcopia sugere invasão inicial; quando há suspeita de lesão glandular, JEC (junção escamo-colunar) não visível, gravidez.

Obs: Se ainda houver lesão, a indicação é Histerectomia.

- Histerectomia simples /radical

- Radioterapia (pode ser primária ou adjuvante)

- Quimioterapia concomitante (sensibilizam as células à radioterapia)

Climatério

É a fase de transição entre o período reprodutivo e o não reprodutivo - há redução da população folicular.

> A duração dos ciclos menstruais está relacionada à frequência e a quantidade do crescimento e desenvolvimento folicular - fase folicular.
> Períodos anovulatórios ocorrem antes dos 20 e após os 40 anos de idade

PERIMENOPAUSA
- Aumento dos níveis de FSH e redução dos níveis da inibina
- LH normal e estradiol normal ou pouco elevado
O FSH está relacionado a uma aceleração da perda folicular, junto com a inibina, que normalmente exercia um feed-back negativo sobre a secreção de FSH (efeito supressor).
Apesar dos níveis elevados de FSH, os folículos ainda existentes tornam-se resistentes à estimulação deste hormônio, provocando assim ciclos cada vez mais longos e irregulares (fase folicular)
Entre os períodos anovulatórios, quando ocorre uma anovulação há produção normal do corpo lúteo e secreção de progesterona, ocorrendo o feed-back do LH (este hormônio só se eleva quando a menopausa se instala).
- A ausência da menstruação só se instala quando o número de folículos atinge cerca de 1000 folículos.

Manifestações clínicas - se iniciam entre os 39-51 anos de idade e terminam com a instalação da menopausa.
A queixa mais comum é a irregularidade menstrual, e a hemorragia anormal só pode ser considerada resultante de alterações anormais quando excluída a possibilidade de etiologia maligna (CA de endométrio > histeroscopia + biópsia; USG-TV)

Medidas: Terapia hormonal - ACO combinado, doses baixas
               Terapia de reposição hormonal/ TRH após os 50 anos
               Progestágenos cíclicos mensais
               DIU de progesterona (reduz o sangramento, podendo provocar amenorréia)

MENOPAUSA - fim da função ovulatória
Todo o perfil hormonal da mulher se altera, e as alterações clínicas envolvem o estrogênio, a progesterona, os androgênios e as gonadotrofinas (FSH e LH)

- Estrogênio: não há mais folículos ovarianos e a produção de estrogênio pelo ovário torna-se desprezível. Apesar disso, as mulheres continuam a apresentar níveis de estradiol e estrona, devido a capacidade de tecidos periféricos em aromatizar os androgênios.
Estrogênios envolvidos: estrona (através da aromatização) e androstenediona (produzida pela supra renal e pelos ovários, é encontrada principalmente em tecido adiposo).
OBS: As mulheres obesas apresentam maior nível de estrogênio circulantes, sem a oposição fisiológica da progesterona. Isso leva à formação de endométrio proliferativo, o que aumenta a chance de hiperplasia endometrial e CA de endométrio. Mas são menos propensas à osteoporose, pois o estrogênio inibe a reabsorção óssea. Já as mulheres mais magras apresentam menos risco para CA de endométrio, e maior para osteoporose.

- Androgênios: são sintetizados em menor quantidade através do estímulo gonadotrófico hipofisário sobre o estroma ovariano. Ocorre queda da produção pelos ovários e pela supre-renal (testosterona e androstenediona).

- Progesterona: não há produção de progesterona após a menopausa, consequentemente há perda da oposição fisiológica ao estrogênio - risco aumentado para hiperplasia endometrial / CA de endométrio.
Efeito benéfico - fim dos sintomas pré-menstruais.

- Gonadotrofinas: com a queda dos níveis hormonais ovarianos, esses (estrogênio e progesterona) não exercem o feed-back negativo sobre a hipófise e consequentemente há um aumento considerável dos níveis das gonadotrofinas.

Manifestações clínicas
São sintomas característicos como rubores e fogachos. E a menopausa se define clinica-laboratorialmente quando há amenorréia + aumento de FSH e redução de inibina.

PÓS-MENOPAUSA
Alterações hormonais: produção hormonal discreta pelos ovários, restrita a androstenediona e a testosterona. Não há mais produção de estrogênio ou progesterona e os níveis de gonadotrofinas encontram-se elevados incialmente (mais tarde há redução).

Manifestações clínicas
Nesta fase, são decorrentes da queda dos níveis de estrogênio, que provocam alterações precoces e tardias.
Precoces: Fogachos - que são alterações vasomotoras caracterizadas por períodos transitórios e recorrentes de rubor na face, pescoço e tórax; sudorese e sensação de calor, acompanhados de palpitações, ansiedade e calafrios. Outras manifestações envolvem irritabilidade, cefaléia, fadiga. depressão, libido reduzido, atrofia urogenital, infecções urinárias.
Tardias: Alterações atróficas (útero, ovários), doenças cardio-vasculares, osteoporose, entre outras.

TERAPIA DO CLIMATÉRIO
TRH - Terapia de reposição hormonal
Indicações:
- Alterações vasomotoras: a TRH deve ser feita pelo menor tempo possível (<5anos) devido os riscos que pode provocar; e a interrupção deve ser feita de forma gradual, diminuindo as doses administradas.
OBS: a associação com progestágenos está sempre indicada (paciente com útero).
- Alterações atróficas: o tratamento é indicado para alívio dos sintomas; a recuperação total do epitélio só se completa de 6 meses a 1 ano.
- Osteoporose: os objetivos do tratamento são profilaxia primária e prevenção de fraturas em pacientes com osteoporose já instalada. A atividade física, dieta e a interrupção de uso de drogas/tabagismo devem ser estimuladas.
Opções medicamentosas: estrógenos (inibem a reabsorção óssea), bifosfonatos (drogas de escolha para o tratamento da osteoporose pois inibem a função e o número de osteoclastos e estimulam a apoptose, o que reduz a reabsorção óssea), raloxifeno (prevenção e tratamento), calcitonina (inibe reabsorção óssea), cálcio, vitamina D, diuréticos tiazídicos.

Efeitos adversos: alguns tecidos são sensíveis à reposição de estrogênio, podendo causas alguns riscos à saúde. O principal efeito é a hiperplasia endometrial e CA de endométrio, pois isso há sempre indicação de terapia conjugada, para reduzir esse risco. Outro efeito: doença da vesícula biliar.

Contra-indicações: hepatopatia aguda ou crônica, antecedentes de CA de mama/ endométrio, TVP (trombose venosa profunda), tromboflebite, IAM, sangramento vaginal indeterminado.

Doença Inflamatória Pélvica - DIP

É um conjunto de sinais e sintomas secundário à ascensão e à disseminação no trato genital superior (delimitado acima do orifício interno do colo uterino), de microorganismos provenientes da vagina e/ou endocérvice. Apresenta mortalidade baixa e morbidade alta.
Podem acometer útero, trompas, ovários, peritônio...

90$ dos casos se origina dos agentes sexuais transmissíveis: Neisseria gonorrhoeae e a Clamydia trachomatis. E pacientes HIV + possuem infecções concomitantes por M. horminis, candica, estreptococos, HPV e anormalidades citológicas relacionadas ao HPV.

São fatores de risco:

• idade < 25 anos
• início precoce da atividade sexual
• múltiplos parceiros sexuais
• estado socioeconômico
• tabagismo/alcolismo/drogas
• parceiro sexual com sintomas/uretrite
• história prévia de DST/DIP
• vaginose bacteriana

Fisiopatogenia

A DIP se instala através da ascensão de microorganismos pelo trato genital. Este processo é facilitado pelos períodos perimenstrual e pós-menstrual imediato, devido a abertura do colo, fluidez do muco cervical e pela sucção do conteúdo vaginal.

Manifestações clínicas

Descarga vaginal purulenta (principal manifestação), acompanhada de dor abdominal infra-umbilical, dor à mobilização uterina e febre.

- Paciente pode apresentar desânimo, fácies de sofrimento e ansiedade, e sintomas atípicos como sangramento uterino anormal, dispareunia e sintomas urinários.

- Também pode ser assintomática.

1- O processo se inicia com uma endometrite (plasmócitos no estroma endometrial) > dor abdominal infra-umbilical

2- O processo pode se dirigir às trompas (salpingite) gerando lesão direta e indireta do epitélio ciliar que induz reação inflamatória, caracterizada por edema e infiltrado leucocitário > dor a palpação dos anexos

3- A inflamação da superfície tubária pode levar à formação de aderências > dor pélvica crônica

4- As aderências podem levar a oclusão  da luz e à formação de traves > infertilidade e gestações ectópicas

5- Fímbrias envolvem os ovários > abcesso tubovariano

6- O processo pode também se dirigir à cavidade peritoneal > abcesso do fundo de saco de Douglas e sinais de irritação peritoneal

- A Síndorme de Fitz-Hugh-Curtis envolve a presença de pequenos abcessos na superfície hepática.

Na fase aguda há a presença de exsudato purulento visível, ausência de aderências ou acometimento do parênquima hepático.

Na fase crônia há aderências do tipo "corda de violino"

Manifestação clínica: dor pleurítica à direita e dor em hipocôndrio direito.

Diagnóstico 

Critérios maiores são os relacionados à dor

Critérios menores envolvem as alterações no exame físico e exames laboratoriais (hemograma, dosagens plasmáticas, etc)

Critérios elaborados são as aterações relacionadas a procedimentos como biópsia de endométrio, exames de imagem (UGS-TV, histeroscopia) e videolaparoscopia.

Diagnóstico diferencial: disménorréia, endometriose, cisto ovariano, prenhez ectópica, torção ou ruptura de cistos, litíase renal, pielonefrite e apendicite.

Estadiamento

Estádio I - endometrite e salpingite aguda sem peritonite / tratamento ambulatorial

Estádio II - salpingite aguda com peritonite / tratamento hospitalar

Estádio III - salpingite aguda com oclusão tubária ou abcesso tubovariano / tratamento hospitalar

Estádio IV - abcesso tubovariano roto com secreção purulenta na cavidade e abcesso >10 cm (queda do estado geral) / tratamento hospitalar e cirúrgico

Tratamento

• Ambuatorial - Ceftriaxone + Doxiciclina/Azitromicina +/- Metronidazol
                      - Cefoxitina + Probenecide + Doxiciclina +/- Metronidazol
                      - Cefalosporina de terceira geração + Doxicicina +/- Metronidazol
  
• Hospitalar - Cefoxitina + Doxiciclina VO
                  - Clindamicina + Gentamicina
  
• Cirúrgico - VLSC em casos de dúvida diagnóstica e ausência de respostá à terapia parenteral
                 - Laparotomia em casos de emergência que cursam com instabilidade hemodinâmica (rotura do abcesso)
  O tratamento cirúrgico envolve remoção cirúrgica do abcesso, preservando os ovários sempre que possível. Drenagem, lavagem exaustiva da cavidade e coleta de material para cultura.
  
• Parceiro requer tratamento em caso de relação sexual nos últimos 60 dias - Azitromicina + Ciprofloxacina.

Complicações/Sequelas

- Precoces: abcesso tubovariano, fase aguda da síndrome de Fitz-Hugh-Curtis e morte

- Tardias: infertilidade, prenhez ectópica, dor pélvica crônica, dispareunia, recorrência e fase crônica da síndrime de Fitz-Hugh-Curtis.

Câncer de endométrio

É o câncer mais comum do corpo uterino, correspondendo a 90-96% dos tumores.
São fatores de risco:

• Idade > 60 anos
• História Familiar
• Menarca precoce
• Menopausa tardia
• Nuliparidade
• Raça branca
• TRH mal conduzida (sem progesterona)
• Ciclos anovulatórios (SOP)
• Obesidade/Diabetes/HAS

> Está envolvido diretamente com HIPERESTROGENISMO!!!

São fatores protetores: ACO, multiparidade, TRH combinada, perda de peso, DIU de progesterona e tabagismo.

Quadro clínico 

- Qualquer episódio de sangramento vaginal pós-menopausa (mesmo com TRH), requer investigação. E na perimenopausa associada com outros fatores de risco também merece investigação.
- O corrimento vaginal também pode ser uma manifestação.

OBS: a causa mais comum de sangramento anormal na pós-menopausa é a atrofia do endométrio (60-80% dos casos).

Diagnóstico diferencial: estrogênio exógeno, atrofia endometrial, pólipos endometriais ou cervicais, hiperplasia endometrial, CA de colo/ovário.

O rastreamento não é preconizado em mulheres assintomáticas, visto que a sintomatologia geralmente é precoce, permitindo o diagnóstico em fases iniciais.

- Há indicação para pacientes com pré-disposição a CA colorretal.

- Melhor método para rastrear é USG- transvaginal

•    Mulheres na pós-menopausa não usuárias de TRH
  - Com sangramento vaginal e espessura < 4-5mm apresenta baixo risco (conduta expectante)
  - Com sangramento vaginal e espessura > 4-5mm deve ser avaliada por biópsia
  
• São achados sugestivos de CA de endométrio:
  - Coleções líquidas intrauterinas
  - Espessamento endometrial
  - Massa endometrial polipóide
  - Endométrio hiperecogênico

Diagnóstico definitivo é a avaliação histopatológica através da HISTEROSCOPIA com biópsia associada, curetagem fracionada ou biópsia por aspiração.

Tipos histológicos

Tipo I - é dependente de estrogênio; tumor endometrioide de baixo grau (mais diferenciado) e associado a hiperplasia endometrial atípica.

Tipo II - não está relacionado a estímulo estrogênico e tende a se apresentar como tumores de alto grau (indiferenciados). Tumor de células claras ou seroso-papilíferos.

> Hiperplasia pode ser 

1. Simples ou Complexo - de acordo com a arquitetura glandular; e
2. Com ou sem atipias (lesões atípicas são precursoras do CA.

Tratamento das hiperplasias simples ou complexas...

- Sem atipias
O objetivo é controlar o sangramento e evitar a progressão para CA

Conduta : Progestágenos - neste caso é a melhor opção

                Histerectomia - em casos de persistência ou pós menopausa

                Seguimento com biópsias

- Com atipias

Conduta: Histerectomia - neste caso é a preferida

              Progestágenos - se ainda há desejo de gestação ou paciente sem condições cirúrgicas

CA de endométrio é CIRÚRGICO em todos os casos, desde que o tumor seja operável.

Cirurgia: Pan-histerectomia + linfadenectomia pois a principal via de disseminação é linfática + anexectomia.

Após a cirurgia avalia-se a necessidade de terapia adjuvante, pela classificação de baixo risco, riso intermediário e alto risco.

Terapia Adjuvante: Radioterapia ou Quimioterapia.

Mioma uterino

Alta frequência, diversidade, e apresenta impacto sobre a função reprodutiva.

- São tumores benignos formados por fibras musculares lisas do útero com estroma de tecido conjuntivo
-Correspondem a 95% dos tumores benignos do trato genital superior

São fatores de risco: 

• História familiar
• Menarca precoce (<10 anos)
• Nulíparas
• Idade reprodutiva (20-50 anos)
• Raça negra
• Tabagismo
• Dieta rica em carne vermelha
• Obesidade
• Alcolismo
• HAS

A etiopatogenia envolve níveis circulantes de estrogênio (principal fator do crescimento tumoral /estradiol), ação sinérgica do GH com o estrogênio, níveis circulantes de progesterona, influência genética, entre outros.

São tumores nodulares, que podem ser únicos ou múltipos, pequenos ou gigantes. São circuscritos, bem delimitados e pseudocapsulados. E podem ser pediculados ou sésseis.

- Quando há predomínio de tecido conjuntivo o tumor se apresenta mais endurecido e esbranquiçado.

- Quando há predomíno de tecido muscular o tumor se apresenta com consistência mais amolecida e de coloração rósea.

Classificação envolve dois fatores

1. Porção uterina onde se encontra: Colo uterino, istmo, ou corpo uterino
2. Posição relativa às camadas uterinas: subseroso (é o que menos provoca sintoma), intramural (hemorragia intrauterina) ou submucoso (hemorragia mais intensa)

Manifestações clínicas

Menos de 50% dos pacientes são sintomáticos

- Sangramento anormal (o mais associado é o mioma submucoso)

- Dor pélvica e dismenorréia ( devido isquemia e compressão de estruturas contíguas)

- Aumento do volume abdominal (miomas volumosos)

- Compressão genitourinária

- Corrimento vaginal

- Distúrbios intestinais

Diagnóstico

Clínico > anamnese + exame físico (toque bimanual)

Exames complementares:

- USG transvaginal ou transabdominal- é o mais acessível e importante

- Histeroscopia - é importante na avaliação do sangramento anormal, e permite indentificar nódulos submucosos ou intramurais. E é úlil no diagnóstico diferencial

- Histerossalpingografia - avaliação da permeabilidade tubária

- Videolaparoscopia - indicado nos casos de infertilidade ou outras afecções ginecológicas

- TC - pode ser útil no planejamento do tratamento e na suspeita de malignidade

- RNM - é o melhor exame para visualização e mensuração dos leiomiomas, mas apresenta alto custo. Sempre indicado quando se cogita tratamento conservador.

Diagnóstico diferencial: Pólipos endometriais, adenomiose, malformação uterina, neoplasia, entre outros.

Tratamento

> Nos casos assintomáticos não é necessário tratamento = Conduta expectante, exames clínicos periódicos + USG 3/3 ou 6/6 meses. E também esta indicada em pacientes pouco sintomáticas na perimenopausa, pois na menopausa há queda dos níveis de estrogênio e ocorre redução do tumor.

> Tratamento clínico tem como objetivo aliviar os sintomas, evitar complicações e permitir a conservação uterina.

• Análogos do GnRH são as drogas mais eficazes! Via intramuscular, subcutânea ou nasal. A longo prazo provoca dessensibilização dos receptores hipófisários, reduzindo a produção de gonadotrofinas e dos hormônios ovarianos - estado hipoestrogênico que permite a redução do tumor.
• Danazol e Gastrinona - derivados da 19 nortestosterona
• Inibidores da aromatase
• Anticoncepcionais orais 
• Progestágenos (minipílulas, DIU e injetável)
• AINES

Tratamento cirúrgico

Definitivo: Histerectomia - é a preferida pois elimina a chance de recorrência dos sintomas provocados pelo mioma. É uma alternativa para casos muito sintomáticos não responsivos a outras terapias, miomas volumosos e quando não há interesse de preservação uterina.

Alternativos:
-Miomectomia  - é uma opção para mulheres que ainda desejam gestar ou não querem retirar o útero, mas apresenta risco de novos miomas. Pode ser realizada por laparotomia, laparoscopia e por via vaginal/histeroscopia

-Ablação endometrial - destruição do endométrio através de laser, balões térmicos, fluidos quentes, etc.

- Miólise - coagulação térmica videolaparoscópica ou crioablação do tecido miomatoso.

Sífilis

Úlceras Genitais

Sífilis, Cancro mole, Linfogranuloma venéreo, Herpes genital e Donovanose.

O diagnóstico entre essas é realizado através das diferenciações entre o número de úlceras, o aspectos dessas, a presença ou não de dor na úlcera, presença ou não de linfadenopatia, e presença de fistulização.

Sífilis (Lues, mal venéreo, mal gálico, sifilose ou lues venérea)

É definida como uma infecção sistêmica crônica, e na maior parte dos casos é transmitida sexualmente. Sua evolução envolve períodos sintomáticos, quando a doença está ativa, e períodos de latência.

Agente etiológico: Treponema pallidum. Este agente cresce em locais úmidos, principalmente na boca e regiões genitoanais.

Classificação

Recente – até um ano após a infecção e divide-se em primária, secundária e latente recente.

Tardia – com mais de um ano de evolução e divide-se em latente tardia e terciária.

Sífilis primária (cancro duro) se define por lesão ulcerada, pouco dolorosa ou indolor, com bordas endurecidas, fundo liso, brilhante e secreção serosa escassa, que persiste por 4 semanas e costuma resolver-se espontaneamente.

- Adenopatia regional unilateral, móvel, indolor e múltipla costuma aparecer 7 a 10 dias após o aparecimento da lesão primária.

Sífilis secundária é definida por lesões cutaneomucosas não ulceradas, simétricas, roséolas, pápulas eritematosas/acastanhadas, alopecia, madarose, placas mucosas e lesões pápulo-hipertróficas/condiloma plano.

Estas lesões aparecem de 4 a 8 semanas após o desaparecimento do cancro duro. E pode estar acompanhada de linfadenopatia generalizada, artralgia, febrícula, cefaléia, adinamia...

Desaparecem em 2 a 6 semanas e a infecção entra em fase latente.

Fase latente (recente e tardia) ocorre sem sinais e sintomas (ASSINTOMÁTICA), e pode durar de 3 a 20 anos. Alguns pacientes permanecem nessa fase pra sempre e sem complicações, e caso isso não aconteça, progridem para a sífilis terciária.

Sífilis terciária apresenta-se com tubérculos (gomas), tabes dorsalis (lenta degeneração de neurônios que carregam informações sensoriais para o cérebro), aneurisma aórtico e artropatia de Charcot.

Diagnóstico

Pode ser feito de 3 formas:

• Pesquisa direta (campo escuro) de material colhido da lesão ulcerada (sífilis primária), condiloma plano e placas mucosas (s. secundária) ou punção de linfonodos acometidos. Este é o padrão ouro!
• VDRL e RPR (sorologia não treponêmica – é reativo a partir da segunda semana após o surgimento do cancro duro).
  VDRL sugestivo:
  - títulos > 1:4
  - aumento dos níveis em 4 vezes – sorologias seqüenciais
  - positivação dos títulos em pc com sorologia prévia negativa
• FTA-Abs (o mais utilizado), MHA-TP, TPI, TPHA (sorologia treponêmica) – esses testes confirmam o contacto com o treponema. Este exame é o primeiro a positivar.

Consequências da sífilis na gravidez

- Crescimento intrauterino restrito

- Óbito fetal

- Óbito neonatal

- Parto prematuro

- Anomalias congênitas

Quanto mais recente a infecção, maiores são as taxas de transmissão vertical da sífilis.

Para diagnóstico a sorologia não treponêmica é recomendada (VDRL).

Tratamento

Baseado na Penicilina G Benzatina 2.400.000 UI IM profunda

- Para sífilis primária a dose é única. Alternativas: Eritromicina, Doxiciclina ou Tetraciclina.

- Para sífilis secundária e latente recente são realizadas duas doses com intervalo de 1 semana. As alternativas são as mesmas de sífilis primária.

- Para latente tardia e terciária são três doses com intervalo de uma semana. Alternativa: Doxiciclina, Eritromicina e Tetraciclina.

- Para gestantes também é usada a penicilina G benzatina e as doses são de acordo com a fase da doença.

Obs: Tratar o parceiro!

Controle da Cura

Na sífilis primária ou secundária os títulos de VDRL caem ao longo de um ou dois anos, negativando-se em cerca de um ano para sífilis primária tratada e dois anos para a secundária. O seguimento deve ser realizado com sorologias de 3/3 meses no primeiro ano. Em gestantes a sorologia deve ser mensal.

Candidíase Vulvovaginal

É a segunda causa mais comum de corrimento vaginal (vulvovaginite), e consiste em uma infecção da vulva e vagina causada por um fungo que habita a mucosa vaginal e digestiva, e cresce quando o meio se torna favorável para seu desenvolvimento. É capaz de se proliferar em ambiente ácido, independente da ação dos lactobacilos.

Os casos de candidíase são atribuídos principalmente à Candida albicans.

Este fungo faz parte da flora endógena em até 50% das mulheres assintomáticas, e a relação sexual não é principal forma de transmissão (não sendo considerada doença sexualmente transmissível por alguns autores).

São fatores de risco:

• Gravidez
• Diabetes Mellitus (desconpensado)
• Obesidade
• Uso de contraceptivos orais em altas dosagens
• Uso de antibióticos, corticóides ou imunossupressores
• Hábitos de higiene e vestuários inadequados (reduzem a ventilação e aumentam a umidade e o calor local)
• Contato com substâncias irritantes (talco, perfume, desodorante)
• Alterações na resposta imunológica (HIV)

O quadro clínico depende do grau de infecção e da localização do tecido inflamado. Seu início é súbito e tendem a exacerbação uma semana antes do período menstrual (acidez vaginal é máxima). São alguns:

• Prurido vulvovaginal, que é o PRINCIPAL sintoma
• Queimação vulvovaginal
• Disúria
• Dispareunia
• Corrimento branco com aspecto “leite coalhado”
• Hiperemia e edema vulvar
• Escoriações de coçadura
• Fissuras
• Vagina e colo recobertos por placas brancas, aderidas à mucosa

Obs: O parceiro sexual pode se quixar de irritação e hiperemis do pênis ou balanopostite (inflamação da glande e do prepúcio)

A candidíase pode ser classificada em doença complicada e doença não complicada.

Variáveis	Dç. não complicada	Dç. complicada
Sintomas ou severidade	Suave ou moderada	Graves
Freqüência	Esporádica	Recorrente (>4 episódios/ano
Organismo	Candida albicans	Espécies não-albicans
Hospedeiro	Normal	Anormal (DM desonpen- sada, infecções recorrentes, gravidez, imunossupressão)

Diagnóstico

Quadro clínido sugestivo + exame a fresco (exame microscópico com hidróxido de potássio a 10% e coloração pelo Gram revela pseudo-hifas)

No caso de recorrência a cultura pode ser útil para pesquisa de espécies não-albincans.

-Infecção: fungo na forma de pseudo-hifas.

-Portadora assintomática: fungo na forma de levedura.

Tratamento

Recomenda-se a escolha do esquema mais curto para melhor adesão ao tratamento.

São usadas drogas antifúngicas e drogas azólicas (creme vaginal), e quando associados com corticóides, promovem rápido alívio dos sintomas vulvares.

Creme vainal: Butoconazol, Clotrimazol, Miconazol, Nistatina.
Medicação oral: Fluconazol, Itraconazol, Cetoconazol.

- O tratamento do parceiro não é recomendado de forma rotineira, sendo indicado em casos de balanopostite, e de candidíase vulvovaginal recorrente.

- O tratamento da candidíase recorrente é realizado através do creme vaginal que deve ser mantido por 10 a 14 dias, ou através do tratamento oral que é preferido em casos de recorrência, sendo o Fluconazol oral a droga de escolha.

- A candidíase grave caracteriza-se por eritema e edema vulvares extensos e pela presença de escoriações e fissuras. A conduta nestes casos é a associação entre devirados azólicos por 7-14dias e o fluconazol 150mg VO em doses seqüenciais (segunda dose 72hrs após dose inicial)

- Em casos de gravidez, os derivados azólicos de uso tópico estão indicados (7 dias).

AINES - antiinflamatórios não esteroidais

        Inflamação
      . O  processo inflamatório é a resposta a um estímulo nocivo, que inclui dor, calor, tumor e rubor. A resposta inflamatória ocorre em 3 fases distintas:
 1) fase aguda- vasodilatação local transitória e aumento da permeabilidade capilar
 2) fase retardada e subaguda- caracterizada por infiltração de leucócitos e células  fagocitárias
3) fase proliferativa crônica- ocorre degeneração tissular e fibrose.
. Varias citocinas desempenham papeis essenciais no processo inflamatório, em especial IL-1 e . TNF. As citocinas induzem a expressão de genes e a síntese de proteínas em uma variedade de células, para mediar e promover a inflamação.
. A histamina, bradicinina e serotonina têm também papel na mediação da inflamação.
. A administração de prostaglandina E2 (PGE2) ou de prostaciclina (PGI2) causa eritema e aumento do fluxo sanguíneo local.

         AINES
Todos eles são antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos.


Mecanismos de ação e efeitos terapêuticos
. Sabe-se que as prostaglandinas são liberadas sempre que há lesão celular e que o ácido acetilsalicílico e os AINES inibiam sua biossíntese em todos os tipos celulares.
. Sabe-se que em concentrações mais altas os AINES reduzem a produção de peróxido, induzem a apoptose, inibem a expressão de moléculas de adesão, reduzem a síntese de óxido nítrico, diminuem as citocinas pró-inflamtórias, modificam a atividade dos linfócitos e alteram as funções das membranas nucleares.
. Os principais efeitos terapêuticos do AINES deriva da sua capacidade de inibir a produção de prostaglandinas. A primeira enzima na via sintética de prostaglandinas é a sintase de prontaglandinas G/H, também conhecida como ciclooxigenase ou COX, que converte ácido aracdônico nos intermediários instáveis PGG2 e PGH2, além de promover a produção de tromboxano A2 de uma variedade de prostaglandinas.
. Há duas formas de ciclooxigenase: COX1 e COX2. A COX1 é a principal isoforma constitutiva, encontrada na maioria das células e tecidos normais, ao passo que as citocinas e os mediadores inflamatórios que acompanham a inflamação induzem a síntese de COX2 (isoforma induzida). Mas a COX2 também é expressa na forma constitutiva em certas áreas dos rins e do cérebro.
. A COX1  é expressa como a forma constitutiva dominante nas células epiteliais gástricas e constitui a maior fonte da formação de prostaglandinas citoprotetoras. A inibição da COX1 neste local é tida, em grande parte, como a responsável pelos eventos adversos que complicam o tratamento com AINE.
. O ácido acetilsalicílico e os AINES não inibem a via das lipooxigenases no metabolismo do AA e por isso não suprimem a formação de LT.
. O AAS modifica de forma covalente a COX1 e a COX2, inibindo irreversivelmente sua atividade de ciclooxigenase, sendo assim a duração do seu efeito relaciona-se com a taxa de rotatividade das ciclooxigenases em diferentes tecidos alvos. A duração dos efeitos dos outros AINE que não o AAS, que inibem de modo competitivo os locais ativos das enzimas COX, relacionam-se mais diretamente com o curso temporal da eliminação do fármaco.
. As COPX configuram-se de tal modo que o local ativo é alcançado pelo substrato AA através de um canal hidrofóbico. O AAS acetila a série da COX1, sendo a interposição de um volumoso resíduo acetilado impede a ligação do AA commo local ativo da enzima, impedindo assim que ela elabore prontaglandinas.
. A maioria dos AINE são ácidos inorgânicos, são altamente absorvidos por via oral , ao altamente ligados a pnts plamáticas e excretados por filtração glomerular ou secreção tubular. A maioria tem pouca seletividade e inibe igualmente a COX1 e a COX2, embora alguns exibam seletividade para COX2 (diclofenaco, meloxicam, nimesulida).

DOR: os AINE costumam ser classificados como analgésicos suaves e são particularmente eficazes quando a inflamação causou sensibilização dos receptores de dor e estímulos mecânicos e químicos que normalmente são indolores. A bradicina e as citocinas parecem ser importantes para evocar dor e inflamação, esses agentes provocam liberação de prostaglandinas e outros mediadores que promovem a hiperalgesia.

FEBRE: a regulação da temperatura corporal requer um equilíbrio delicado entre a produção e a perda de calor; o hipotálamo regula o ponto de configuração no qual a temperatura corpora é mantida. Esse ponto de configuração esta elevado na febre, e os AINE promovem seu retorno ao normal. Pois as citocinas inflamatórias aumentas a síntese de prostaglandinas (PGE2) o que aumenta o AMPc e faz com que o hipotálamo eleve a temperatura corporal. O AAS e os AINE suprimem essa resposta inibindo a síntese de PGE2.

 * Mecanismos adicionais: - inibição da quimiotaxia dos leucócitos
                                         - inibição de radicais livres
                                         - antagonismo da bradicinina (diminui a dor)
                                         - inibição da ativação de neutrófilos
                                         - inibição da atividade da PLC, diminuindo a fosfolipase A2 e as concentrações de ácido aracdônico.
                                         - inibição da liberação de citocinas.

EFEITOS TERAPÊUTICOS:
. Todos os AINES, incluindo os inibidores seletivos de COX1, são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, com exceção do paracetamol que tem pouca atividade antiinflamatória.
. Quando impregados como analgésicos, os fármacos costumam ser eficazes apenas contra dores de baixa a moderada intensidade, como dor de dentes. A dor pós-operatória crônica ou aquela que surge da inflamação é controlada particularmente bem pelo AINE, ao passo que a que surge de uma víscera oca em geral não é aliviada. Com exceção da dor menstrual, em que a liberação de prostaglandinas pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólicas graves e outros sintomas de dismenorréia; o uso de AINE para essa condição obteve sucesso.
. Devido a associação a síndrome de Reye, o AAS e outros salicilatos são contra indicados em crianças e adultos jovens com menos de 20 asnos de idade com febres associadas a doenças virais. . O paracetamol não foi implicado na síndrome e é o fármaco de escolha para a antipirese desses pacientes.
. Os AINES têm sua principal aplicação clínica como antiinflamatórios no tratamento de distúrbios musculoesqueléticos como artrite reumatóide e osteoartrite, mas eles fornecem apenas alívio sintomático da dor e inflamação associadas á doença.
. Alguns AINE estão aprovados para o tratamento na espongilite ancilosante da gota. Seu uso para tratar artropatias leves, juntamente com repouso e fisioterapia, em geral é eficaz.
. Outras indicações são para dor oncológica (associação com opióides), antiplaquetário (AAS em baixas doses pois é seletivo para COX2), prevenção do câncer de colo (utiliza-se COX2 seletivo) e doença de Alzheimer.
Resumindo:
- antiinflamatório (exceto paracetamol e dipirona)
- analgésico (dor leve e moderada)
- antipirético
- artrite reumatóide e osteoartrite
- dor musculoesquelética (só interfere na dor, não interfere na progressão da doença)
- hérnia de disco
-dismenorréia
- dor pós-operatória
- dor pós-trauma
- dor oncológica (associação com opióides)
- antiplaquetário (AAS em baixas doses, pois é seletivo para COX1)
- prevenção de câncer de colo (COX2 seletivos)
- doença de alzheimer (sugestão de uso, não é definido)

EFEITOS ADVERSOS:
Gastrointestinais
. Os sintomas mais comuns são: anorexia, náuseas, dispepsia, dor abdominal e diarréia, podendo estar relacionada com a indução de úlceras gástricas e intestinais. O risco é ainda maior com os indivíduos infectados com H. pylori, quando há consumo excessivo de álcool ou na presença de outros fatores de risco como o uso de glicocorticóides concomitantemente. Inibidores seletivos da COX-2 associam-se a uma incidência menor de efeitos adversos gastrointestinais. A inibição da COX-1 nas células epiteliais gástricas reduz a produção de prostaglandinas citoprotetoras da mucosa, especialmente PGI2 e PGE2, que inibem a secreção de ácido pelo estômago intensificando o fluxo sanguíneo da mucosa e promovendo a secreção de muco citoprotetor no intestino. Há alguma evidência que a COX-2 também contribui para formação constitutiva dessas prostaglandinas no epitélio gástrico.

Cardiovasculares
Em alguns indivíduos pode haver inibição da função plaquetária (exceto de AAS).
...

Pressão arterial e eventos renais
. Os AINE associam-se com o interrompimento da inibição induzida por prostaglandinas na reabsorção de cloreto e na ação do hormônio antidiurético, ocasionando retenção de água e sal. Há a possibilidade de complicações hipertensivas correlacionadas com o grau de inibição da COX-2 no rim e com a seletividade com que essa inibição é obtida.

Gravidez
. Nas horas que antecedem o trabalho de parto há indução da expressão de COX-2 do endométrio e os níveis de prostaglandinas E2 e F2alfa no miométrio aumento consideravelmente no trabalho de parto para aumentar as contrações. Assim o uso de AINE prolonga o trabalho de parto.

Hipersensibilidade
. Alguns indivíduos têm hipersensibilidades ao AAS e aos AINE, manifestada por sintomas que variam desde rinite vasomotora com profusas secreções aquosas, angiodema, urticária generalizada, asma brônquica até edema de laringe, broncoconstricção, rubor, hipotensão e choque. Essa hipersensibilidade esta associada a um aumento da biossíntese de LT, refletindo o desvio de AA para a via das lipooxigenases.

Hepatotoxidade
. Os AINE podem causar lesão hepática após vários meses de tratamento, ocorrendo na maioria dos casos em pacientes com distúrbio do tecido conjuntivo. Em geral não há sintomas, apenas o aumento dos níveis séricos das transaminases hepáticas. A lesão costuma ser reversível quando interrompido o tratamento.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

. O uso concomitante de AINE e AAS em baixas doses pode aumentar significativamente a probabilidade de eventos adversos gastrointestinais.
. Os AINES podem atenuar a eficácia de anti-hipertensivos como os inibidores da ECA ao bloquear a produção de prostaglandinas vasodilatadoras e natriuréticas. Essa combinação, devido à hiperpotassemia, também pode causar bradicardia notável, que resulta em síncope especialmente em pacientes mais idosos e com hipertensão, diabetes melito e doença cardíaca isquêmica.
. Os AINES podem aumentar a freqüência e a gravidade de eventos gastrointestinais quando associados com corticoesteróides.
. O uso concomitante com anticoagulantes pode aumentar o risco de sangramento, pois quase todos os AINES suprimem a função plaquetária normal.
. Também deve-se evitar uso de paracetamol em pacientes que fazem uso crônico de álcool.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
. Boa absorção oral
. Alta ligação a ptns plasmáticas (interações medicamentosas e efeitos tóxicos).
. Encontrados no fluido sinovial após doses repetidas (doenças reumatológicas).
. Metabolização hepática (CYP3A e CYP2C)
. Excreção na urina, bile e fezes.

AINES não seletivos

- Salicilatos, Paracetamol, Indometacina, Tolmetina, Cetorolaco, Diclofenaco, Ibuprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozina, Cetoprofeno, Piroxicam, Nabumetona, Dipirona.

Aspirina (salicilato)
. A ação da aspirina é pré-sistêmica. Devido à acetilação irreversível da ciclooxigenase 1 plaquetária e a conseqüente redução da formação de TXA2, o tempo de efeito deste fármaco é a duração de vidas das plaquetas, 8 a 10 dias.  
. (em baixas doses faz bloqueio da COX1).
. Devido à associação à síndrome de Reye a aspirina e outros salicilatos são contra indicados em crianças e adultos jovens com menos de 20 anos de idade com febres associadas a doença viral. A síndrome de Reye caracteriza-se por inicio agudo de encefalopatia, disfunção hepática e infiltração gordurosa do fígado e de outras vísceras. Em crianças e adolescentes é indicado o uso de paracetamol em casos de infecções virais. A síndrome de Reye é uma complicação potencialmente mortal que afeta mais habitualmente as crianças durante as epidemias de gripe pelo vírus influenza B, particularmente se receberem aspirina ou algum fármaco que contenha aspirina.

Paracetamol
. O paracetamol é uma alternativa eficaz ao AAS como analgésico antipirético, principalmente em crianças com infecções virais, pois a administração de AAS pode causar síndrome de Reye (disfunção hepática e infiltração gordurosa no fígado e em outras víceras, encefalopatias).
. Entretanto, ele possui efeitos antiinflamatórios fracos, e possui em geral pequena capacidade de inibir a COX na presença de altas concentrações de peróxidos, como se observa nos locais de inflamação.
. A inibição da COX pelo paracetamol pode ocorrer  de forma proporcionalmente mais alta no cérebro e na medula, o que explica sua atividade antipirética e analgésica.
. Parece inibir a COX3, uma variante de remontagem da COX1.
. Em doses terapêuticas únicas ou repetidas não tem efeitos sobre os sistemas cardiovascular e respiratório, as plaquetas ou a coagulação.
. O paracetamol é metabolizado por conjugação hepática com ácido glicurônico, ácido sulfúrico e a cisteína, e geralmente no primeiro dia eliminados pela urina. Uma pequena porção sofre N-hidroxilação (oxidação) pelo citocromo P450, formando N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), um intermediário altamente reativo (hepatotóxico) e metabólito que normalmente reage com glutation, tornando-se inofensivo.
. O álcool reduz as concentrações de glutation, além disso induz a ação do citocromo P450, aumentando a metabolização do paracetamol produzindo mais metabólitos.
. Em apenas 4 horas após a administração do paracetamol, já se tem altas concentrações do metabólito. Então, para que seja evitado isso se deve agir antes das 4 horas, administrando N-acetilcisteína que aumenta a concentração de glutation.
. Após a ingestão de altas doses de paracetamol, o metabólito NAPQI é formado em quantidades suficientes para provocar depleção do glutation hepático, contribuindo para os efeitos tóxicos da overdose. O metabólito, que é altamente reativo, se liga de forma covalente a macromoléculas celulares, acarretando disfunção dos sistemas enzimáticos e desarranjo estrutural e metabólico. Além disso, a depleção de glutation torna o hepatócito altamente suscetível ao estresse oxidativo e à apoptose, podendo levar à uma necrose hepática potencialmente fatal

Dipirona
. Efeitos analgésicos e antipiréticos, e não produz efeitos antiinflamatórios.
. Parece fazer inibição da COX3.

AINE seletivos para ciclooxigenase 2

. Objetivo: redução dos efeitos colaterais dos AINE não seletivos (principalmente os efeitos gastrointestinais).
. Problema: formação de trombos e acometimento cardiovascular.
Exemplos:
- Meloxicam
- Etodolaco (não são totalmente seletivos, apresentam pequena ação em COX1)
-Nimessulida
- Calecoxib, Parecoxibe, Etoricoxibe
- Lumiracoxibe
- Valdecoxibe
- Deracoxibe (não são mais utilizados devido a seus efeitos adversos cv.)
- Rofecoxibe


. Colecoxib em pacientes com doenças tromboembólicas
Sendo um fármaco extremamente seletivo por COX2, o colecoxib permite a ação aumentada da COX1 sobre o ácido araquidônico, formando tromboxano A2, resultando em formação de trombos pela agregação plaquetária.
Além disso, em situações normais, quando ocorre o fluxo sanguíneo turbulento em pacientes idosos, o endotélio desses vasos naturalmente estimula a COX2, para formar mais prostaciclina que tromboxano, impedindo a formação do trombo. O uso de colecoxib impede esse mecanismo, e permite que as plaquetas se agreguem.