sexta-feira, 7 de outubro de 2011

Agentes fibrinolíticos

Promovem lise dos trombos através do mecanismo catalético.

Toxicidade
- Ocorrência de hemorragia, que resulta de dois fatores:
(1) lise da fibrina em trombos fisiológicos em locais de lesão vascular
(2) estado lítico sistêmico, que decorre da formação sistêmica de plasmina, produzindo fibrinogenólise e destruição de outros fatores de coagulação (V e VIII)

Obs: promovem lise generalizada quando administrados por via IV.

Indicações
- Embolia pulmonar maçica > até 72hrs é benéfico
- IAM com supra desnivelamento do segmento ST > 3/6/12horas (máximo). Quando mais rápido, maior o benefício.
- AVC isquêmico > até 3hrs/4h30 é benéfico.

Contra indicações
- Tumor cerebral/AVC
- Sangramento/hemorragia cerebral antecedente ou sangramento intestinal
- Cirurgias recentesem lugares não compressíveis, biópsia de órgão
- Traumatismo grave, reanimação cardio-pulmonar
- Dissecção de aorta
- Hipertensão com pressão diastólica >110mmHg

Fármacos antiplaquetários
As plaquetas proporcionam o tampão homeostático inicial nos locais de lesão vascular.
Seus efeitos são aditivos ou até mesmo sinérgicos quando utilizados em combinação.
> Hoje, a angioplastia e o stent vascular tornaram-se possíveis com menores taxas de reestenose e trombose quando se emprega um inibidos plaquetário eficaz.

Ácido acetilsalicílico - AAS
Bloqueia a produção de trombaxano A2, que é p principal indutor da agregação plaquetária e um potente vasoconstritor.
O uso de doses repetidas provoca um efeito cumulativo sobre a função plaquetária.
Possuem eficácia antitrombótica.

Dipiridamol
Apresenta uso clínico em associação com a warfarina para profilaxia primária pós-operatória de tromboembolia em pacientes com próteses valvares cardíacas.

Ticlopidina
Esta inibe a agregação ADP-dependente.
As plaquetas contém receptores purinérgicos - P2Y1 e P2Y12, ambos os receptores precisam ser estimulados para resultar em ativação plaquetária.
A inibição de um desses receptores é sufiiente para bloquear a ativação plaquetária. A ticlopidina inibe P2Y12.
> Possui alta biodisponibilidade - efeito prolongado
> Meia-vida curta com longa duração de ação
> Dose habitual 250mg/2 x ao dia
> O efeito persiste por alguns dias após a interrupção do fármaco.

Efeitos adversos
Mais comuns: náuseas, vômitos e diarréia
Mais grave: neutropenia grave
Obs: As contagens de plaquetas e hematológicas devem ser monitoradas devido trombocitopenia e declínio das contagens celulares.

Usos terapêuticos
Imede a ocorrênia de eventos vasculares cerebrais na prevenção secundária do AVC - tão eficaz quanto o AAS. E pode ser combinado com AAS, apresentando então efeito sinérgico.

Clopidogrel
Inibe agregação ADP dependente.
É um pró-fármaco com início lento de ação
> Dose 75mg/dia, com ou sem dose de ataque inicial - 300mg
> Também é eficaz na prevenção secundária de AVC
> Ação sinérgica com AAS.

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa
A glicoproteína IIb/IIIa é uma integrina da superfície plaquetária.
Ocorre a inibição da ligação do receptor de fibrinogênio e do Fator de Von Willebrand, que normalmente fixa as plaquetas a superfícies estranhas e entre si, mediando assim a agregação plaquetária.
São potentes agentes antiplaquetários

> Abciximabe
É o fragmento FAB de um anticorpo monoclonal humanizado, contra o receptor IIb/IIIa.
Quando ligado, inibe a agregação durante 18-24horas após a interrupção da infusão;
Efeitos adversos: o principal é o sangramento.
Em casos de emergência, pode reverter o efeito com transfusão de plaquetas
- Custo elevado

> Tirofibana
É um inibidos molecular pequeno de IIb/IIIa.
Apresenta curta duração de ação e mostra-se eficaz no IAM sem onda Q e angina instável.
- Não reage com receptor de vitronectina
- Utilizada em associação com heparina
Efeito adverso: sangramento.

> Eptifibatida
É um peptídeo cíclico inibidos do local de ligação do fibrinogênio no IIb/IIIa.
- Utilizado no tratamento da Sindrome coronariana aguda
- Duração de ação curta
- Associada com AAS, e heparina.
Efeito adverso: sangramento

segunda-feira, 3 de outubro de 2011

Anticoagulantes

Heparina
- Catalisa a inibição de várias proteases da coagulação pela anti-trombina.
- Anti-trombina é sintetizada no fígado e circula no plasma. Inibe os fatores de coagulação ativados das vias intrínseca e comum, incluindo a trombina e os fatores Xá e IXa, apresenta pouca atividade contra o fator VIIa.
- Aumenta a velocidade de reação da trombina-antitrombina.
- Induz uma alteração na configuração da anti-trombina, tornando o local reativo mais acessível à protease.
- Usada associada a anticoagulantes orais, e mantida por pelo 4-5 dias para permitir que o oral comece a fazer efeito. E em situações como:
  • Cirurgias
  • TVP (trombose venosa profunda)
  • FA (fibrilação aterial)
  • Embolia
  • Válvulas metálicas/biológicas
  • Tratamento inicial de pacientes com angina instável
  • IAM
  • Durante e ao angioplastia coronariana ou colocação de stent
  • Coagulação intravascular disseminada
  • Trombose venosa, embolia pulmonar
  • É o fármaco de escolha para anticoagulação durante a gravidez, pois não atravessa a placenta e não é associada a malformações fetais. O fármaco deve ser interrompido 24hrs antes do parto, a fim de minimizar o risco de sangramento pós-parto.

Existem 2 tipos
- Heparina não fracionada (HNF) ou de alto peso molecular > age nos fatores IIa e Xa.
- Heparina fracionada (HF) ou de baixo peso molecular > age apenas no fator Xá.


Tratamento
Profilaxia
HNF
1000u/h
PTT 6/6hrs -
pois age no fator IIa
5000u – 12/12hrs
Trabalhosa – pouco
usada.
HF
1mg/kg 2 vezes ao
dia
1mg/Kg 1vez ao dia

Em altas doses pode interferir na agregação plaquetária, e prolongar o tempo de sangramento.
E em baixas doses pode ser usadas como prevenção trombo-embolia venosa, em paciente de alto risco.

Vantagens da heparina fracionada ou de baixo peso molecular
- Consistem no perfil farmacológico mais previsível, que permite administração subcutânea em doses ajustadas com base no peso corporal, sem necessidade de monitoração laboratorial.
- Meia-vida biológica mais longa (dependente da dose a meia-vida no plasma).
- Menor incidência de trombocitopenia induzida por heparina, e possivelmente menor risco de sangramentos e osteopenia.
- É um fármaco de administração endovenosa ou subcutânea;
- Apresenta início de ação imediato quando a administração é venosa, e variação na biodisponibilidade e o início de ação retardado em 1-2 horas quando administrado por via subcutânea.

Obs: A meia-vida pode ser reduzida em pacientes com embolia pulmonar e pode ser prolongada em pacientes com cirrose hepática ou doença renal terminal, pois é metabolizada no fígado e excretada pelos rins.

Heparinas de baixo peso molecular – Enoxaparina, Dalteparina
Derivado sintético > Fondaparinux. Este medeia inibição do fato Xa pela anti-trombina, mas não causa inibição da trombina devido ao curto comprimento do polímero. Administrado por via subcutânea, e meia-vida de 17-21 horas. É contra-indicado em pacientes com insuficiência renal. Não precisa de monitoração de coagulação, pois não interage com células sanguíneas ou proteínas plasmáticas. É aprovado para tromboprofilaxia e para terapia da embolia pulmonar e trombose venosa pronfunda (TVP).

Toxicidade – efeitos adversos
O sangramento constitui o principal efeito adverso da heparina, e pode ser controlado com administração de antagonista, pela infusão intravenosa lenta de sulfato de protamina, que liga-se firmemente a heparina, neutralizando seu efeito. Também interage com plaquetas, com fibrinogênio e outras proteínas plasmáticas, podendo causar um efeito anticoagulante próprio. Por isso deve-se administrar a quantidade mínima necessária para neutralizar a heparina presente no plasma.
- Podem ocorrer reações anafiláticas, vasoconstrição pulmonar, disfunção vetricular direita, hipotensão sistêmica, neutropenia transitória, trombocitopenia.
- Anormalidades nas provas de função hepática.
- Pode ocorrer osteoporose.
- Pode inibira síntese de aldosterona pelas supra-renais, e provocar hipercalemia.

O efeito anticoagulante da heparina desaparece dentro de poucas horas após a suspensão.

Anticoagulantes orais
Warfarina
São antagonistas da vitamina K, inibem a vitamina K epóxido redutase.
Os fatores de coagulação II, VII, IX e X  são dependentes da vitamina K, e as proteínas C e S também.

Dose habitual: adultos 5mg/dia inicialmente, seguida de 2 a 10mg/dia conforme a medida do INR.
Ø      Pode ser administrada por via intravenosa
Ø      Biodisponibilidade quase completa por via oral, intravenosa ou retal.
Ø      As concentrações se tornam máximas dentro de 2 a 8 horas.
Ø      Acomete o feto mas não o leite.
Ø      INR deve ser mantido entre 2 e 3. Quanto mais alto, maior a chance de sangramento. Para pacientes com próteses, deve ser mantido entre 2,5 – 3,5.

Toxicidade
O principal efeito adverso também é o sangramento, que aumenta com a intensidade e a duração da terapia.
- O INR pode aumentar em associação com outra medicação, que pode potencializar a varfarina, assim como doença diarréica recente, uso de doses maiores, neoplasia maligna avançada.
- Com INR > 5, deve-se administrar vitamina K por via oral. A queda do INR ocorre dentro de 24-48 horas
- Com INR acima da faixa terapêutica, porém <5, e o paciente estiver sem sangramento, ou não houver necessidade de intervenção cirúrgica, a warfarina pode ser interrompida, e reiniciada em uma dose mais baixa quando o INR estiver dentro da faixa.

> A administração da warfarina durante a gravidez provoca defeitos congênitos e aborto. A heparina que deve ser utilizada nesses casos.
- Complicação rara: necrose cutânea
- Outras: alopecia, urticária, dermatite, febre, náuseas, diarréia, cólicas, anorexia.

Uso clínico
São utilizados para impedir a progressão ou recidiva da TVP aguda (trombose venosa profunda) ou da embolia pulmonar após um curso inicial de heparina.
- Mostram-se eficazes na prevenção da tromboembolia venosa em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica ou ginecológica. E também na prevenção da embolização sistêmica em pacientes com IAM, próteses de valvas cardíacas, e FA crônica.